Das „Eisenbahnzeitalter“ begann für Dresden mit dem Bau der ersten deutschen Fernbahn Leipzig-Dresden unter Leitung von Karl Theodor Kunz. Sie wurde am 19. Juli 1838 vom Leipziger Bahnhof in der Neustadt bis (Radebeul-) Weintraube und am 7. und 8. April 1839 auf der gesamten Strecke bis Leipzig eröffnet. An der Eröffnungsfahrt war auch Johann Andreas Schubert mit der Lok Saxonia beteiligt. Als zweite Strecke wurde 1845 - zunächst bis Radeberg - die Sächsisch-Schlesische Eisenbahn mit dem Schlesischen Bahnhof in der Neustadt in Betrieb genommen.
Die vom Staat erbaute und 1848 zunächst bis Pirna eröffnete Sächsisch-Böhmische Eisenbahn erhielt ihren Endbahnhof südlich der Altstadt mit dem Böhmischen Bahnhof, dem Vorgänger des Hauptbahnhofes. Für die 1855 eröffnete Albertbahn nach Tharandt entstanden unweit der Freiberger Straße ein Personen- und der Kohlenbahnhof. Als fünften Personenbahnhof eröffnete die private Berlin-Dresdner Eisenbahn 1875 den Berliner Bahnhof in der Friedrichstadt und die Elbbrücke Niederwartha. Die 1852 errichtete erste Marienbrücke verband die Bahnhöfe des links- und rechtselbischen Dresden miteinander. Den fünf dezentralen Personenbahnhöfen entsprachen fünf verschiedene Güterbahnhöfe:
Altstadt (zum Alten Güterbahnhof erweitert), Friedrichstadt, Kohlenbahnhof Altstadt, Leipziger und Schlesischer Bahnhof. Das 1838/75 entstandene Eisenbahnnetz war entscheidend für die Herausbildung der Industriestandorte in Dresden und im gesamten Ballungsraum des oberen Elbtals.
Mit dem Wachstum der Großstadt erwiesen sich die dezentralen Bahnhöfe und die niveaugleiche Kreuzung von Straße und Eisenbahn (z.B. Übergang Prager Straße) als zunehmendes Hindernis. Nach dem Übergang aller Strecken in den Besitz des sächsischen Staates (Königlich-Sächsische Staatseisenbahn) wurde das umfangreichste Verkehrsbauprogramm in der Geschichte der Stadt Dresden ermöglicht. Es wurde 1890/1901 unter Leitung von Otto Klette (geb. 20.5.1850 Dresden, gest. 8.8.1897 Klotzsche b. Dresden), Klaus Köpke u.a. verwirklicht, war mit aufwendigen Erd- und Hochbauarbeiten verbunden und verlieh dem Eisenbahnknoten Dresden für das gesamte nächste Jahrhundert seine Gestalt. Das Programm umfasste: den Ersatz des Leipziger und Schlesischen Bahnhofs durch den Bahnhof Dresden-Neustadt (Neustädter Bahnhof), den Abbruch des Böhmischen und Bau des Hauptbahnhofs sowie des Wettiner Bahnhofes (Bahnhof Mitte), die viergleisige neue Eisenbahnbrücke neben der Marienbrücke, den Bau von Viadukten und Hochdämmen zwischen Strehlen und Pieschen, die Anlage des Rangierbahnhofes Friedrichstadt mit 17 m hohem Ablaufberg und des Werkstättenbahnhofes (Reichsbahnausbesserungswerk) sowie die Verbreiterung der Elbbrücke Niederwartha. Dieses Bauprogramm war eng verbunden mit der Verlegung der Weißeritz nach Cotta und dem Bau des Alberthafens (Elbhäfen).
Die Luftangriffe 1945 richteten am Hauptbahnhof, Wettiner Bahnhof und Rangierbahnhof Friedrichstadt schwerste Schäden an. Der Hauptbahnhof und der wenig zerstörte Neustädter Bahnhof blieben in der Folgezeit die beiden Fernbahnhöfe Dresdens, der Rangierbahnhof errang seine Rolle als bedeutendster Güterumschlagplatz nach dem Südosten Europas rasch wieder. 1964 begann die Deutsche Reichsbahn mit der schrittweisen Elektrifizierung der Strecken von Dresden nach Leipzig, Chemnitz, Berlin und Bad Schandau, 1973 mit dem Ausbau eines Stadt- und Vorortverkehrs nach Pirna/Schöna, Tharandt, Arnsdorf und Meißen-Triebischtal. Ab 1991 wurde Dresden in den Intercity- und Eurocity-Verkehr einbezogen.
Auswahl historischer Zeugen der Eisenbahn: Empfangshalle des Hauptbahnhofes; Maschinenbahnhof 1868/69 bei Pieschen, Teile des Güter- und Rangierbahnhofes 1875 nordöstlich der Gehestraße, Güterboden von 1872 an der Leipziger Straße, Bahnbetriebswerk mit Lokeinsatzstelle am Neustädter Bahnhof, Reste des zweiten Leipziger Bahnhofes von 1857 an der Großenhainer Straße; außerhalb Dresdens in Niederau das älteste noch in Betrieb befindliche Stationsgebäude Deutschlands.
Traditionsbahnhof Obergittersee der Windbergbahn. Feldbahnmuseum Dresden-Klotzsche. Abt. Eisenbahnverkehr im Verkehrsmuseum.