Ausfallstraße vom Neustädter Bahnhof zum Wilden Mann, bereits im Mittelalter als Landstraße nach Hain (dem späteren Großenhain) vorhanden, 1517 als der Hainische Weg, Ende des 18. Jahrhunderts als Moritzburger Straße oder Moritzburger Chaussee erwähnt, im Volksmund in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts Hainer oder Berliner Straße genannt.
Die Nähe der Eisenbahn (am Beginn der Großenhainer Straße Teile des Leipziger Bahnhofs von 1857 erhalten) führte zur Ansiedlung von Industriebetrieben, darunter die Schreib- und Nähmaschinenfabrik Clemens Müller (später Reglerwerk). An der Großenhainer Straße hat Jehmlich-Orgelbau seinen Sitz. Die Straße kreuzt den Großenhainer Platz mit der St.-Petri-Kirche, den Pestalozziplatz mit dem Schulgebäude von Hans Eelwein von 1913/15 und steigt in die Junge Heide auf. 1894/95 verkehrte probeweise die Gasmotorbahn.